В статье представлена физиологически обоснованная фармакокинетическая (PBPK) модель нирапариба, предназначенная для предсказания оптимального дозирования у пациентов с нарушениями функции печени. Модель построена в среде PK‑Sim® на основе систематического литературного обзора фармакокинетических данных нирапариба; калибровка препарато-специфичных параметров выполнена одним из методов приближённого байесовского вычисления (ABC‑SMC). Нарушение функции печени описано через зависимость константы метаболизма ферментом карбоксилэстераза 1 (CES1) от уровня общего билирубина.

Вычислительные эксперименты для групп с лёгкой, средней и тяжёлой (две подгруппы) степенью нарушения печёночной функции при приёме терапевтической дозы 300 мг один раз в сутки показали увеличение стационарного значения AUC в плазме на 33%, 57%, 71% и 101% по сравнению с нормой. При снижении доз до 250 мг (лёгкая степень), 200 мг (средняя) и 150 мг (тяжёлая) предсказанные средние AUC укладывались в диапазон ±20% от значений у пациентов с нормальной функцией печени, получающих 300 мг. Анализ чувствительности показал, что константа кислотности (pKa) и константа CES1 метаболизма являются основными факторами, влияющими на экспозицию нирапариба в тканях. Валидированная PBPK модель обосновывает стратегии коррекции доз при нарушениях функции печени и предоставляет количественный инструмент для изучения токсичности нирапариба и режимов дозирования в особых популяциях.